但历史并非没有赐予过其重新统一的机会，前者如致力复兴马其顿帝国的“裱糊匠”安提帕特，后者便是几乎成功另起炉灶的塞琉古一世。
亚历山大去世之后，直到公元前319年，帝国摄政安提帕特去世，帝国的平静彻底无法维持，各军头之间的混战再次开始。
起初是大将安提柯占据上风，他占据了米底、波斯本土、叙利亚等原波斯帝国的精华地区，迫使塞琉古逃出巴比伦，出奔埃及。
安提柯的迅速扩张迫使原亚历山大众将领团结起来组成联军，在雄踞埃及的托勒密带领下，联军首先反攻塞浦路斯，获取了东地中海制海权，接着是塞琉古秘密潜回巴比伦城，夺回了行省统治权。
公元前310年秋，安提柯率军进入巴比伦尼亚，塞琉古为避其锋芒，转而向东发展，获得波斯旧贵族的大力支持，很快站稳脚跟，并将疆域扩展至古印度地区。
公元前301年，面对安提柯的强大攻势，岌岌可危的莱西马库斯、卡山德和塞琉古一世联手与安提柯军进行决战，结果在塞琉古军雇佣的战象的帮助下，安提柯军阵脚大乱，81岁的老将安提柯战死军中。
局面发展至此，马其顿帝国出现了四强并立局面：莱西马库斯据有色雷斯和小亚细亚，卡山德掌管马其顿，塞琉古一世控制着巴比伦和波斯地区，托勒密则在埃及称王。
公元前295年至公元前285年，逐渐恢复元气的安提柯之子德米特里乌斯占领了雅典并控制了希腊，进而在卡山德去世后成为马其顿国王。
但德米特里乌斯遭到来自莱西马库斯、托勒密一世和塞琉古一世的一致反对，在此压力下，德米特里乌斯孤注一掷，发动东征，结果被塞琉古一世俘获，死于公元前283年。
德米特里乌斯去世后，原马其顿帝国境内出现塞琉古王国一家独大的局面，为继承亚历山大大帝的遗志，77岁高龄的塞琉古一世发动西征，于公元前281年在科鲁派迪姆战役中击杀了80岁高龄的莱西马库斯，整个帝国对塞琉古而言似乎已是唾手可得。
然而意外的是，在战役结束后不久，塞琉古一世死于托勒密·克劳努斯所领导的兵变，帝国统一的梦想再度化为了泡影。
而面对洛克王国这么一个小国，可以说，完全是亚历山大给塞琉古送战功用的，是为了进一步提拔他而做准备的。如非如此的话，这么小的一个王国，马其顿随便派出一个将军，带领一支兵马就可以过来接收了。
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