他的一生，基本都是在不断平乱与血战的过程之中。
他先是在光山、固始等地大破农民军。又在兴安大败张献忠。在这之后，周遇吉又大破农民军重要领袖罗汝才于丰邑坪，并一路追杀农民军至凤阳。
此后，清军曾一度突破长城，劫掠北京、天津、河北、山东、山西，崇祯再次命令各路明军北上勤王，周遇吉接到诏书后，人不卸甲、马不卸鞍，疾驰北上。
彼时，70000清军从山东劫掠大量物资和人口，准备经杨柳青北撤关外。山东、河北等地的明军慑于清军势大，皆规避不战，清军骄横异常，极度轻视明军。周遇吉正好利用清军骄横自大的心态，率所部数千人在杨柳青伏击清军，斩杀清军近万，成就了明清战争中明军罕见的以少胜多的经典战例。
可明末的良将最多，却阻止不了一个王朝的灭亡。
那个时期，明军在中原和辽东接连遭受惨败，孙传庭兵团在潼关被李自成全歼，孙传廷亦战死；洪承畴兵团在松山锦州等地被皇太极全歼，洪承畴本人被俘。大明帝国最后两支主力兵团全军覆没，再也没有力量阻止李自成的崛起。
也就是在这种背景之下，周遇吉展开了和李自成的最后一场血战。
彼时，李自成麾下10余万人，再加上收编的山西明军各部，总兵力突破了20万，而驻守宁武关的明军只有7000余人，可谓众寡悬殊。李自成一开始派人招降周遇吉，许以高官厚禄，却遭周遇吉坚决拒绝。
于是李自成指挥大顺军猛烈进攻宁武关，双方血战半月有余，终因寡不敌众，宁武关陷落，大顺军入城后，周遇吉继续指挥明军与大顺军巷战，最终力战而死。城内7000明军皆阵亡，大顺军伤亡更是突破了70000人，实为李自成东征以来最惨烈之战。
此时的赵云，长枪被迫弃手，而周遇吉又是突然发起袭击，可以说是战尽了优势。
在仓促之间，他也只能够弯腰以短剑一挡。
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